淋病

流行病学：人类是淋球菌惟一的天然宿主，不仅有症状的淋病患者具有传染性，无症状淋病，特别是无症状的女性淋病患者也具有传染性。

    1.传染源  包括淋病患者和淋球菌携带者。

    2.传播途径

    (1)性接触：包括以下几个方面。

    ①正常性交方式：以正常性交方式导致的感染最为常见。据报告，在淋病患者中，男女1次性交的感染率为22%～35%。成年女性淋病绝大多数系由直接性交而感染的。

    ②异常性交方式：在同性恋人群或性心理、性行为变态者，还可通过“口淫”、“肛交”及舌-生殖器等异常性交方式传染对方。

    (2)间接接触：传染的机会较小。包括以下方面。

    ①一般性接触：患者的带菌分泌物可污染衣裤、被褥、床单、寝具、浴盆、毛巾、肛表、尿布、坐式便器、马桶圈、便盆及手纸等物品，可经这些物品传染他人。

    ②医源性接触：检查病人用过的器械、为患者注射过的针头等可被淋球菌污染，若消毒不严而再次使用时，可传染他人。

    (3)垂直传播：包括宫内感染、产道感染和生后生活中感染。

    3.高危人群

    (1)性乱行为：一般认为，随着性伴侣数目增多，或性放纵程度增高，或性交频度增加，感染的危险性也增加。

    (2)人群易感性的差异：女性较男性易于遭受淋球菌感染。这可能是男性的含菌分泌物可长时间存在于阴道之故。

    4.影响流行的疾病因素  淋病还应注意不断出现的耐药菌株的影响。由于淋球菌遗传和变异的特性，不断出现耐药菌株。这使淋病的治疗难度不断增加，患病率上升。

    5.流行状况  20世纪90年代以后，随着AIDS的广泛传播和旨在控制无症状性淋球菌感染的项目获得成功，淋病的发病率逐渐下降，1995年，美国报告的淋病不足40万例。

    1997年，中国内地报告的淋病年发病率为18.15/10万，占STD的48.61%。耐药性淋球菌菌株近年来也不断增加，包括耐青霉素和耐环丙沙星的菌株。

病因：病原体是淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae)，也称淋病双球菌(gonococcus)，简称淋球菌，属奈瑟球菌科，奈瑟球菌属。

    1.发现  1879年，奈瑟从35例急性尿道炎、阴道炎及新生儿急性结膜炎病人的分泌物中，分离出淋病双球菌。1885年，Bumm在人、牛或羊的凝固血清培养基上培养淋球菌获得成功，将菌种接种于健康人的尿道内也可产生同样的症状。至此，淋球菌是淋病的病原体的结论始告成立。

    2.形态与染色  淋球菌呈卵圆形或豆形，菌体长0.6～0.8µm，宽约0.5µm。常成对排列，邻近面扁平或稍凹陷，像两粒豆子对在一起。无鞭毛，不形成芽孢。在急性感染的机体内，其形态较典型，多位于细胞浆内。慢性期则在细胞外。淋球菌革兰染色阴性。用碱性美蓝染色时，菌体呈蓝色。用Pappehheim Saathof染色时，菌体呈红色，背景为天蓝色，十分清晰。

    淋球菌在人工培养基上有五种不同的菌落形态，分别称为T₁，T₂，T₃，T₄，T₅，其中T₁和T₂有毒力，T₃和T₄无菌毛，不能感染人类。

    3.菌体结构  淋球菌的致病主要与菌体外面的结构有密切关系。淋球菌外面结构为外膜，外膜的主要成分为膜蛋白、脂多糖和菌毛。膜蛋白可使淋球菌黏附于人体黏膜上，通过细胞吞噬作用进人细胞，在细胞内大量繁殖，导致细胞崩解，淋球菌扩散到黏膜下层引起感染。菌毛易黏附于子宫腔和口腔上皮细胞表面，有致病力及传染性。

    4.培养与生化特性  在含有动物蛋白质如血液、血清、蛋黄、腹水等的培养基上生长良好。培养的适宜温度为35～36℃，适宜pH为7.5，需要在5%二氧化碳的环境中培养。

    在人体尿道中可使葡萄糖发酵，但不能使果糖发酵，因此，可利用这一特性作葡萄糖发酵试验，以与脑膜炎双球菌鉴别。淋球菌不产生靛基质及硫化氢，在生长过程中可产生氧化酶，这在早期鉴定有一定意义。

    5.营养分型  根据淋球菌培养时所需要的氨基酸和核酸营养基础，可将淋球菌分为35个营养型，其中Arg、Hyx、Ura型淋球菌可引起无症状淋病及播散性淋病，对血清具有抗力，但对青霉素及其他一些药物则敏感。

    6.抵抗力  淋球菌较为娇嫩，最怕干燥，适宜在潮湿、温度为35～36℃、含2.5%～5.0%二氧化碳的条件下生长，其生长的最适pH为7.0～7.5。淋球菌对外界理化因素的抵抗力相当差，在完全干燥的环境中1～2h即死亡，但若附着于衣裤和被褥中，则能生存18～24h，在厚层脓液或湿润的物体上可存活数天。在50℃仅能存活5min。淋球菌对常用的黏膜杀菌剂抵抗力很弱。它对可溶性银盐尤其敏感，1∶4000硝酸银溶液可使其在7min内死亡，使脓液中的淋球菌2min内死亡。1%苯酚(石炭酸)溶液能在3min内将其杀灭。除耐药菌株外，淋球菌对抗生素敏感，但抗生素的最小抑菌浓度逐渐有所提高。

发病机制：

    1.发病机制

    (1)对上皮的亲和力：淋球菌对柱状上皮和移行上皮有特别的亲和力。男女性尿道，女性宫颈覆盖柱状上皮和移行上皮，故易受淋球菌侵袭，而男性舟状窝和女性阴道为复层扁平上皮覆盖，对其抵抗力较强，一般不受侵犯，或炎症很轻，故成年妇女淋菌性阴道炎少见。幼女由于阴道黏膜为柱状上皮，因此易于受染。皮肤不易被淋球菌感染，罕见有原发性淋球菌皮肤感染。人类对淋球菌无先天免疫性，痊愈后可发生再感染。

    (2)黏附：淋球菌菌毛上的特异性受体可与黏膜细胞相应部位结合；其外膜蛋白Ⅱ可介导黏附过程；它还可释放IgAl分解酶，抗拒细胞的排斥作用。这样，淋球菌与上皮细胞迅速黏和。微环境中的酸碱度、离子桥、疏水结构和性激素等也可促进黏附过程。

    (3)侵入与感染：淋球菌吸附于上皮细胞的微绒毛，其外膜蛋白I转移至细胞膜内，然后淋球菌被细胞吞噬而进入细胞内。淋球菌菌毛可吸附于精子上，可迅速上行到宫颈管。宫颈管的黏液可暂时阻止淋球菌至宫腔，而在宫颈的柱状上皮细胞内繁殖致病。淋球菌一旦侵入细胞，就开始增殖，并损伤上皮细胞。细胞溶解后释放淋球菌至黏膜下间隙，引起黏膜下层的感染。

    (4)病变形成：淋球菌侵入黏膜下层后继续增殖，约在36h内繁殖一代。通过其内毒素脂多糖、补体和IgM等协同作用，形成炎症反应，使黏膜红肿。同时，由于白细胞的聚集和死亡，上皮细胞的坏死与脱落，出现了脓液。腺体和隐窝开口处病变最为严重。

    (5)蔓延播散：淋球菌感染后造成的炎症可沿泌尿、生殖道蔓延播散，在男性可扩展至前列腺、精囊腺、输精管和附睾，在女性可蔓延到子宫、输卵管和盆腔。严重时淋球菌可进入血液向全身各个组织器官播散，导致播散性感染。

    2.耐药机制

    (1)耐药菌株的类型：到目前为止，发现了4种耐药性淋球菌菌株。

    ①PPNG菌株：为由细菌的质粒介导的耐青霉素菌株。近年来，已分离出不同质粒型的PPNG菌株。

    ②CMRNG菌株：是由细菌染色体介导的耐药菌株。其耐药谱广泛，包括青霉素、四环素、头孢菌素、链霉素和大观霉素等。

    ③TRNG菌株：为由细菌质粒介导的耐四环素菌株。

    ④耐氟喹诺酮菌株：是由细菌染色体介导的耐药菌株，耐药谱包括环丙沙星、氟哌酸和氧氟沙星(氟嗪酸)等。

    (2)耐药菌株产生的原因：

    ①PPNG菌株：该菌株具有一种染色体外遗传物质，称质粒，系由嗜血菌属获得的控制酶所产生，并可遗传给后代。质粒使胞质中携带耐药性的基因R因子突变，从而带有产生β-内酰胺酶的密码。此酶可裂解青霉素的β-内酰胺环，使其失去抗菌作用。

    ②CMRNG菌株：淋球菌染色体中的许多遗传位点都可发生基因突变，从而改变了药物作用位点，导致耐药性的产生。

    ③TRNG菌株：其耐药原因的具体细节尚不清楚。

    ④耐氟喹诺酮菌株：涉及淋球菌染色体中数个遗传位点的基因突变，不同位点的联合突变决定耐药的程度和方式。已报道有3种耐药机制：gyrA基因编码的DNA旋转酶A亚单位发生突变；parC基因编码的DNA拓扑异构酶Ⅳ发生突变；细胞内药物累积量减少。

    (3)促使淋球菌耐药的因素：

    ①抗生素剂量不足：使淋球菌长期处于亚治疗剂量的作用下，日久便产生对青霉素类的耐药性。

    ②滥用抗生素进行预防：已证明，随意使用青霉素作化学预防很容易促进青霉素耐药菌株的产生。

    ③抗生素多剂量治疗：抗生素多剂量治疗更易在体内选择出氟喹诺酮类耐药性增高的淋球菌菌株。

    分型：当前，可将淋病分为以下若干型别。①单纯型淋病：A.男性淋病：a.急性淋菌性尿道炎。b.慢性淋菌性尿道炎。B.女性淋病：a.急性淋菌性尿道炎和宫颈炎。b.慢性淋菌性尿道炎和宫颈炎。c.妊娠期淋病。d.幼女淋菌性外阴阴道炎。②有合并症型淋病：A.男性淋病的合并症：a.淋菌性前列腺炎和精囊腺炎。b.淋菌性附睾炎与尿道球腺炎。c.淋菌性包皮龗头炎。d.腺性尿道炎、潴留囊肿、淋巴管炎、淋巴结炎及包皮腺脓肿。B.女性淋病及其合并症：a.淋菌性前庭大腺炎。b.淋菌性尿道旁腺炎。c.淋菌性肛周炎。d.淋菌性盆腔炎性疾病。③泌尿生殖器外型淋病：A.淋菌性眼炎。B.淋菌性咽炎。C.淋菌性直肠炎。D.淋菌性肝周炎。④播散型淋病：A.淋菌性皮炎。B.淋菌性关节炎、滑膜炎和腱鞘炎。C.淋菌性心内膜炎、脑膜炎和败血症。⑤淋病后综合征。

临床表现：潜伏期一般为2～10天，平均3～5天，主要发生于性活跃的中青年。临床上有5%～20%男性和60%的女性感染后可无明显症状。

    1.男性淋球菌感染　90%表现为急性尿道炎症状。临床表现有一个基本的发生、发展和转归的过程：首先表现为尿道口红肿、瘙痒，尿道口流出稀薄黄白色黏液分泌物，引起排尿不适，24h后症状加剧；其次患者有尿痛，特点是排尿时尿道口刺痛或烧灼痛，排尿后减轻，排尿次数增多，尿液混浊。严重者尿痛剧烈而不敢排尿，以致尿潴留，或当龟头触到内裤时觉疼痛，以至行走时呈鞠躬姿势。由于尿道炎症的刺激，阴茎可异常勃起并疼痛，饮酒与性兴奋可使症状加重，体检可有前尿道触痛；有些患者有明显尿道口溢脓，开始为浆液性，以后渐出现黄色黏稠脓性或血性分泌物，能自行流出，也可聚集于尿道口引起尿道口阻塞，尤以清晨为重；严重者还可有尿道黏膜外翻，双侧腹股沟淋巴结红肿疼痛，称腹股沟横痃。炎症可从前尿道扩展到后尿道，引起尿频、尿急、夜尿增多，可出现终末血尿。一般无明显全身症状，少数病者可有低热，乏力，食欲不振。如无并发症，症状多于1周后减轻。男性病人尚可从后尿道炎引起尿道球腺炎、前列腺炎、精囊炎和附睾炎等，而出现相应的临床症状。急性淋球菌尿道炎未经治疗或治疗不当，少数菌可隐藏在尿道皱襞和黏液腺，当机体抵抗力较强时，可暂时没有明显症状，但机体抵抗力差时，则淋球菌又可活跃引起症状反复发作，从而转为慢性淋病性尿道炎。此时尿道口分泌物由脓性变为水样，量减少，晨起尿道口可被分泌物粘连，晚期，由于纤维组织增生可发生尿道狭窄。

    2.女性淋球菌感染　症状特点为症状轻微，无症状性淋病高达60%以上，急慢性症状不易区别，故较少就医或被漏诊。女性淋病好发部位为子宫颈，其次为尿道、尿道旁腺及前庭大腺。宫颈炎主要表现为阴道脓性分泌物增多，检查见宫颈明显充血，可有水肿及糜烂，宫颈管流出脓性分泌物。女性尿道炎症状较轻，多能耐受，主要表现为尿急、尿痛，挤压尿道口有脓性分泌物溢出。女性尿道短，除上述尿道炎症状外，常很快影响膀胱括约肌，所以尿频、血尿较男性病人多见。女性病人常合并外阴炎、前庭大腺炎、阴道炎、子宫内膜炎和输卵管炎。若双侧输卵管同时受累，愈后可发生输卵管粘连梗阻而致不孕。严重的淋球菌感染，淋球菌由生殖系统进入血流引起败血症、心内膜炎、关节炎、脑膜炎、肺炎等，称淋球菌的血行播散。

    3.淋球菌儿童感染　可出现幼女淋菌性外阴阴道炎，多由于与患有淋病的双亲或保姆同床睡觉、共用浴巾、浴盆、便器、污染的手为小孩洗涤外阴而间接感染，但亦有因性虐待而直接感染者。主要表现为急性外阴阴道炎及淋菌性尿道炎，前者阴道口黏膜发红肿胀，有黄绿色脓液，阴道周围黏膜皮肤发红，可有糜烂渗液，后者尿道口有脓液，有尿急、尿频症状。

    其他新生儿淋菌性结膜炎由患淋病的母亲产道感染，表现为结膜充血水肿，有大量脓性分泌物，不经治疗可发展成角膜溃疡、虹膜睫状体炎，导致失明。少见部位淋球菌感染有淋菌性咽炎、直肠炎，检查均需查到淋菌而证实。

    培养如为阳性时可作药敏试验，包括纸片法或MIC测定及β-内酰胺酶试验，以确定对某种抗生素的敏感性，合理选用药物。

    3.白细胞酯酶(LE)试验  是检测中性粒细胞存在的简单比色法。试纸中含吲哚羧酸酯，可被粒细胞酯酶水解成吲哚酚而呈现紫色。其敏感性和特异性，对有症状的男性患者分别为76%～94%和53%～80%，而对无症状的青少年男性病人则分别为72%与93%。该法简便、快速、价廉，无需仪器设备和经培训的技术人员，可作为大规模人群的初筛检查。

    4.生化试验  如需要与其他细菌鉴别，可根据需要取培养菌落作氧化酶试验或糖发酵试验。主要用于淋球菌的鉴定。

    5.免疫学检查

    (1)直接荧光素标记抗体(DFA)检查：以抗淋球菌蛋白I单克隆抗体作为免疫荧光试剂。该法快速、简便，检测女性标本优于Gram染色，但需荧光显微镜。

    (2)固相免疫酶试验(EIA)：该法快速、简便，易自动化操作，观察结果客观，不受标本运送及储存的影响。涂片可用荧光素标记抗体染色，此法特异性及敏感均较高，但也有假阳性。近年来出现了一种增强发光酶免疫分析技术，方法灵敏、准确。

    (3)协同凝集试验：Phadebact单克隆抗体协同凝集试验和Syva Microtrak荧光单克隆抗体试验最常用，均有较好的敏感性与特异性，且快速、简便，不需特殊仪器，可作为鉴定淋球菌的替代方法，适合常规应用。

    6.分子生物学检查

    (1)核酸探针检测法：目前最常用的试剂盒是PACE2系统。它采用与淋球菌rRNA互补、吖啶酯标记的单链DNA探针，与靶rRNA在液相杂交，以化学发光仪检测。

    (2)核酸扩增检测法：

    ①聚合酶链反应(PCR)：是一种体外扩增特异性DNA片段的技术，需要一对引物，可检测到标本中一个基因拷贝，具有高度的敏感性。且快速、简便，对检测材料要求低。但PCR技术也存在假阳性、假阴性及引物不同结果不同等不少问题。

    ②连接酶链反应(LCR)：是另一种体外核酸扩增技术，需要两对引物，避免了PCR技术的缺点，敏感性和特异性均强，操作简便，可检测尿液标本。